Suplasyn  (Ácido Hialurónico)

Por razón de su configuración, la estructura de los disacáridos es energéticamente muy estable. El AH corresponde a la familia de los GAG que incluyen heparán, condroitín, dermatán sulfato y heparina.
Estructura del polímero: Los polímeros lineares de las estructuras disacáridas repetitivas de AH son sintetizadas sobre la membrana plasmática por las enzimas sintetasa AH y es extruida, mientras se elonga dentro de la matriz extracelular (MEC). Usando los azúcares nucleótidos activados, ácido UDP-glucurónico y UDP Nacetilglucosamina, como sustratos, las enzimas agregan el ácido glucurónico y N-acetilglucosamina alternativamente a la cadena de crecimiento. El número de disacáridos repetidos en una molécula completa de AH puede sobrepasar 10.000 y dado que cada disacárido tiene un peso molecular de aproximadamente 400 Da y un largo de 1 nm, el peso molecular de AH puede exceder 4 x 106 Da, mientras su largo puede extenderse a 10 µm si se estira de un extremo a otro6-7.
Estructura de la solución: En una solución fisiológica, la estructura de cada molécula de AH es rígida por una combinación de la estructura química de los disacáridos, enlaces internos de hidrógeno e interacciones con el solvente y asume una estructura expandida en espiral que ocupa un gran campo. La masa actual de AH dentro de este dominio es muy baja, aproximadamente 0,1% 
(wt/vol.) o menos cuando la macromolécula es presente a una muy diluida concentración en salina.
Esto significa que los dominios de moléculas individuales sobrepondrán a cada una a una concentración de AH de 1 mg/mL o mayor. Mientras las pequeñas moléculas como el agua, electrolitos y nutrientes pueden libremente difundir a través del solvente dentro del dominio. Moléculas más grandes tales como proteínas serán parcialmente excluidas a causa de su gran tamaño hidrodinámico en solución.
Las macromoléculas difunden más lentamente a través de la red de AH y no obtienen las mismas concentraciones en la red como sí en los compartimentos libres de AH alrededor.
Interesantemente, las cadenas de AH se mueven continuamente en solución y así los poros efectivos en la red constantemente cambian de tamaño6-7.
Distribución en los tejidos: El AH está presente en los tejidos y líquidos corporales de todos los vertebrados, como también en las cápsulas de ciertas cepas de Estreptococo. Puede estar ligado a una subserie de proteoglicanos (PG) por enlaces no covalentes o puede existir como un GAG libre dentro de la MEC. En humanos adultos se encuentran aproximadamente 15 g de AH y ciertos gramos se recambian diariamente. Es un constituyente importante del humor vítreo del ojo humano (0,1-0,4 mg/g de peso húmedo), el líquido sinovial 
(3-4 mg/mL), la matriz producida por el acúmulo de células alrededor del oocito previo a la ovulación (aprox. 
0,5 mg/mL), y la matriz patológica que ocluye la arteria en la reestenosis coronaria. El AH es menos concentrado en las matrices de otros tejidos conectivos, como alrededor de las células de músculo liso en la aorta y fibroblastos de la dermis de la piel.
Aproximadamente el 50% (7-8 g en un adulto promedio) del total de AH es encontrado en el tejido de la piel (tanto dermis como epidermis). La mayor parte de la degradación no ocurre dentro de la misma piel. El ácido hialurónico (AH) es transportado a través del sistema linfático hacia los nódulos linfáticos distantes donde más del 90% es degradado o reentrado a la circulación para ser rápidamente endocitado por receptores sobre las células del endotelio hepático6-8.
Metabolismo: La concentración de AH en los tejidos usualmente se mantiene constante. Estudios demuestran que la vida media de AH en el cartílago es normalmente 2-3 semanas mientras que en los queratinocitos de la epidermis es menos que 1 día. La vida media de la molécula de AH en la sangre es muy corta, solo unos pocos minutos. Tejidos como las células de la cápsula articular de la rodilla, sintetizan AH y liberan dentro del líquido sinovial, mejorando las propiedades viscoelásticas del líquido. El líquido sinovial drena a través de los linfáticos antes de ingresar al torrente sanguíneo y las células reticuloendoteliales. Los linfáticos remueven activamente casi 90% del AH antes de alcanzar el sistema vascular. Ha sido estimado que casi 1/3 del total del AH del cuerpo humano es removido metabolitamente y reemplazado durante un día6-7-8.
Mecanismo de acción y su relación con el peso molecular y su concentración: La interacción celular del AH es mediada por el receptor CD44. Este receptor tiene una amplia distribución tisular y es responsable de modular el metabolismo celular particularmente sinoviocitos. Este mismo receptor es también encontrado sobre células hematopoyéticas particularmente linfocitos donde es involucrado en la modulación de la adhesión y activación del linfocito. Esta asociación entre el AH y el receptor CD44 puede explicar la aparente habilidad de AH para modular lo siguiente:
— Respuesta inflamatoria.
— Dolor.
— Normalización de GAG y producción de PG.
— Metabolismo celular.
— Estimulación de limpieza celular de radicales libres de oxígeno9-10-11. El AH de óptimo peso molecular es de un mayor tamaño físico y se une más al receptor e incrementa la internalización total de la sustancia. Fragmentos de más bajo peso molecular de AH dejan receptores abiertos, pero necesariamente incrementan la oportunidad de unirse a otras moléculas o del AH mismo a estos sitios libres; esta teoría es soportada por el hecho de que la afinidad del ligando de AH exógeno a las células endoteliales corneales es directamente relacionada al peso molecular8.
Tanto el peso molecular como su concentración influencian los efectos AH sobre sinoviocitos y el metabolismo de condrocitos. Smith y Ghosh mostraron que la síntesis de AH por los sinoviocitos fue estimulada por hialuronato mayor de 500 kDa, Yashui demostró la inhibición de interleuquina-2 y la producción de prostaglandina E2 (PGE2) por sinoviocitos las cuales son dependientes del peso molecular del AH. También se ha demostrado que el AH mayor a 2.000 kDa inhibe la producción de inhibidores de metaloproteasas por condrocitos. La actividad del AH a nivel celular es función de su peso molecular y su concentración. A baja concentración el hialuronato ejercita una mayor agregación celular. En contraste, la movilidad leucocitaria, en particular adherencia y agregación celular, fagocitosis y división celular son adversamente afectadas por altas concentraciones. Tales fenómenos son también afectados por el peso molecular del AH10.
Propiedades viscoelásticas del ácido hialurónico (AH) SUPLASYN®: El AH es responsable de la viscosidad y elasticidad del líquido sinovial. Tales propiedades son mediadas de acuerdo con las fuerzas mecánicas actuando sobre la articulación.
La viscosidad es la propiedad física de los líquidos que determinan la resistencia interna para las fuerzas de recorte. El AH y otras macromoléculas garantizan la viscosidad del líquido sinovial. La evaluación de la viscosidad puede indicar cambios en la composición cuantitativa y distribución tridimensional de las moléculas del líquido. Durante la sinovitis un marcado cambio de la viscosidad es directamente relacionado a la reducción del peso molecular y la concentración de AH. Siguiendo la administración del AH la viscosidad del líquido sinovial retorna su rango normal.
La elasticidad del AH es de dos clases: Si es comprimido rápidamente un gel como el AH rebotaría rápidamente, pero si es comprimido lentamente, el rebote ocurriría también lentamente. El primer mecanismo es suministrado por la estructura en espiral de la molécula del AH por sí misma mientras la otra es la respuesta obtenida por la liberación de alguna de las moléculas de agua dentro de ella. Una vez la consecuente presión osmótica alcanzada es establecida debido a la fuerza comprensiva, el agua es liberada (efecto tipo esponja). Las propiedades elásticas del AH ayudan de cojín y protegen la sinovial.
Papeles mecánicos y estructurales e interacción celular: El AH desempeña un papel importante en númerosos procesos biológicos tales como: hidratación de tejidos, viscosidad, lubricación, organización de proteoglicanos, embriodesarrollo, movimiento celular, etc.
Las propiedades de interacción del AH son probablemente debidas a su habilidad para formar ligandos con receptores específicos sobre las membranas celulares.
Receptores de ácido hialurónico (AH): Los receptores o proteínas ligando del AH han sido agrupados como una familia llamadas hialadherinas. Las hialadherinas a su vez pueden ser subdivididas en hialadherinas de matriz o de superficie celular. El AH ejerce una variedad de efectos dentro de la MEC de los tejidos y algunos de estos efectos impactan directamente sobre la conducta celular.
Interacciones específicas de la matriz celular con el AH son mediadas por los receptores localizados sobre la membrana. 
Ellos incluyen el CD44, el receptor para la motilidad mediada por hialuronato (RHAMM), moléculas de adhesión intercelular 1 (ICAM-1), receptor endotelial de los vasos linfáticos para AH 1 (LYVE-1), y el receptor de la célula endotelial del hígado para AH (LEC AH Receptor).
Un receptor intracelular para AH designado proteína ligando intracelular para AH (IHABP), ha sido recientemente descrito. CD 44 es una glicoproteina transmembrana polimórfica ampliamente expresada consistiendo de 4 dominios funcionales uno de los cuales es un dominio extracelular distal, el cual se encuentra en la región primaria responsable para ligando del AH.
La interacción entre CD44 ha sido mostrada para mediar o promover la agregación de macrófagos, migración celular, ensamblaje de la matriz peri celular del condorcito y la activación leucocitaria.
RHAMM funciona como un receptor de movilidad.
ICAM-1 ha sido identificado como un tercer receptor de superficie celular para AH y desempeña un papel importante en el tráfico de leucocitos y adherencia celular. La afinidad de ICAM -1 probablemente tiene importantes implicaciones para la adhesión celular en estados normales y de enfermedad como inflamación, ateroesclerosis y cáncer.
Normalmente la eliminación del AH es catalogada por el catabolismo mejor que la excreción y ocurre a tres principales niveles: 
— Degradación local en los tejidos donde es sinteti‑
zada.
— Los nódulos linfáticos siguiendo el desplazamiento de los tejidos.
— En la sangre.
Actividades del ácido hialurónico (AH) en la articulación: El AH es un mayor componente del líquido y tejido sinovial, así como también de otros tejidos conectivos. Parece que el flujo de AH a través de la articulación es necesario para mantener la actividad articular en orden a permitir amplios movimientos en la articulación. La cantidad total de AH en la articulación depende de la tasa de secreción dentro de la misma y su remoción por el sinovio. La presión osmótica e hidrostática en la cavidad y sus alrededores determina el volumen dentro de la cavidad.
Por sus contribuciones osmóticas y su formación de una barrera de flujo en las capas limitantes, el AH podría ser un regulador de la presión y la tasa de flujo.
El AH ha sido considerado como un lubricante ideal en las articulaciones debido a su rompimiento dependiente de viscosidad. Siendo su función para formar una capa entre la superficie del cartílago. Las cargas sobre las articulaciones parece presionar el agua hacia fuera y los solutos de más bajo peso molecular de la capa de AH dentro de la matriz del cartílago, resultan en un incremento de la concentración de AH y la formación de la estructura gelatinosa de micrómetros de engrosamiento el cual protege la superficie del cartílago del daño por fricción.
Este mecanismo puede afectar la reología y propiedades lubricantes del líquido sinovial.
El AH actúa como un eficiente limpiador de radicales libres en las articulaciones primariamente a través de un clivaje de cadena. El rápido recambio de AH en las articulaciones sugiere que puede también actuar como un limpiador al igual que los GAG.
Papel del ácido hialurónico (AH) en la osteoartrosis: El AH parece desempeñar un papel importante en proteger el cartílago articular y articulaciones inflamadas.
Se ha demostrado cómo inhibe la degradación del cartílago mediado por el neutrófilo disminuyendo la liberación de GAG sulfatados del cartílago. Tal inhibición fué dependiente de la concentración y peso molecular del AH siendo más efectiva con el de alto peso molecular que con el de bajo peso. La administración intraarticular del 1% de AH 190 comparado a AH 80, dos veces a la semana por dos semanas posterior a una menisectomía parcial en un modelo de osteartrosis de rodilla de conejos resultó en una dramática inhibición de la degeneración del cartílago tanto en el platillo tibial como en el cóndilo femoral. Así el AH 190 fue más efectivo en proteger la articulación que el AH 80. Sin embargo, cuatro semanas después de la cirugía, solo la degeneración del cartílago femoral fue significativamente inhibida.
El AH de alto peso molecular puede ayudar también a aliviar el dolor asociado a la osteartrosis. Un AH con un peso molecular mayor de 40 kDa produce un efecto analgésico, y un AH de 860 y 2.300 kDa produce intensa y alargada analgesia en ratas inyectadas dentro de la articulación de la rodilla con bradiquinina. El efecto analgésico del AH parece ser mediado por el receptor.
El AH de alto peso molecular inhibe los productos finales de glicación avanzada (AGE) inducida por la activación del NF-2 y la expresión de citoquinas. Con la edad y bajo condiciones de estrés oxidativo el peso molecular del AH en humanos disminuye, es probable que el efecto protector del AH de alto peso molecular contra la activación celular inducida por AGE se pierda en sitios de inflamación crónica y durante el envejecimiento.
Bajo condiciones fisiológicas normales, la viscoelasticidad del AH es responsable de proteger, lubricar y estabilizar células y capas de tejidos durante el movimiento articular. El AH lubrica la articulación a una baja tasa de rompimiento (ejemplo durante el reposo o caminando) y previene el daño mecánico por actuar como un amortiguador de choque a altas tasas de rompimiento (ejemplo corriendo)9. Durante los procesos inflamatorios, sin embargo, estas propiedades reológicas del AH son disminuidas por reducción en su tamaño molecular y concentración en el líquido sinovial. Estos cambios son parcialmente atribuibles a la despolimerización de una larga cadena de polisacáridos de los GAG por radicales reactivos de oxígeno generados por leucocitos y por dilución de la concentración de AH por la efusión sinovial9.
Estudios que soportan la eficacia de la viscosuplementacion con ácido hialurónico (AH): Dentro de las recomendaciones del EULAR 2003 se determinó que hay evidencia que soporta la eficacia del AH en el manejo de la OA de rodilla tanto para reducción del dolor (evidencia 1B) como para la mejoría funcional (evidencia 1B). Sin embargo, aunque la mejoría del dolor puede ser obtenida por ciertos meses, este beneficio puede ser por su lento inicio de acción y por el requerimiento de un curso de 3 a 5 inyecciones aplicadas semanalmente. Hay mínima evidencia para un papel modificador de la enfermedad4.
El doctor Brandt en Annals of the Rheumatic Diseases de febrero de 2004 comenta que aunque el tratamiento con AH es costoso considera el costo efectivo, ya que no es asociado con efectos sistémicos y permite la reducción de las dosis de AINEs en los pacientes, además de reducir el riesgo de úlcera gastrointestinal asociada y complicaciones ulcerosas, evita el costo de estudios de laboratorio necesarios para monitorizar el tratamiento crónico con AINEs5.
Una corte de 537 pacientes con OA unilateral de la rodilla fueron observados después de una serie de 3 inyecciones intraarticulares de AH (SUPLASYN® 10 mg/mL, 2,0mL). Al ingresar al estudio todos los pacientes tenían evidencias radiográficas de osteoartritis del compartimiento medial grado 1-3 sin previas inyecciones intraarticulares de AH o corticoesteroides, no estaban recibiendo productos tipo glucosamina o condroitín, ni tenían uso concomitante regular de AINEs. Las inyecciones de AH fueron altamente satisfactorias para los pacientes con cada una de las series de AH e incluyeron una muy baja tasa de eventos adversos locales y una muy alta tasa de permanencia en el estudio. El cambio en la escala visual análoga del dolor caminando fue significativamente mejorada después de la primera serie (81,3%, P<0,001) y la segunda serie (86,7%, P<0,0001). De manera similar el dolor en la escala visual análoga durante el reposo fue significativamente disminuida después de la primera (P<0,001) y segunda (P<0,001) series, y la satisfacción del paciente fue significativamente mejorada con cada serie de inyecciones (P<0,03 y P<0,01). El uso de modalidades terapéuticas concomitantes en la presentación para una segunda serie de inyecciones incluyó: AINEs COX2 (37%), acetaminofén (31%) suplementos nutricionales (12%) y terapia física (12%). El tiempo promedio entre la primera y segunda serie fue 27 ± 7 semanas. No retornaron 21 pacientes para una segunda serie de inyecciones12.
Los pacientes fueron reclutados en un centro de referencia en London, Ontario, tenían evidencia radiográfica de OA unilateral de la rodilla grados 1-3 del compartimiento medial, se les solicitó a los pacientes para discontinuar todas las medicaciones usadas para la OA y fueron programadas para retornar dos semanas después. Un total de 120 pacientes fueron randomizados para 1 de 4 grupos de tratamiento: grupo 1,2 mL de hialuronato sódico y placebo (100 mg de lactosa); grupo 2, AINEs (75 mg/diclofenac y 200 µg de misoprostol) y hialuronato sódico; grupo 3, AINEs y placebo (2 mL de solución salina isotónica); y grupo 4 placebo (lactosa y salina). El hialuronato sódico o salina (2 mL) fue administrado una vez semanalmente por tres semanas mientras los AINEs o lactosa fueron administrados 2 veces diariamente por 12 semanas.
A la semana 4 se observó mejoría significativa en los promedios del WOMAC dolor y discapacidad y en los promedios de escala visual análoga para dolor en reposo en los grupos 1 a 3.
Los grupos 1 y 2 mostraron significativa disminución del dolor mientras no se observaron cambios en el grupo 4. En la semana 12, los grupos 1 y 3 mostraron significativa mejoría en la subescala de dolor del WOMAC y en los promedios de escala visual análoga para el dolor en reposo; sin embargo estas diferencias no variaron en la semana 4.
Los grupos 1 y 2 reportaron significativamente menos dolor durante la actividad mientras que el grupo 1 mostró más rápidos resultados en los tests de caminar y dar pasos. Los grupos 1 a 3 mejoraron en los tiempos para caminar y dar paso en la semana 12, mientras la captación de oxígeno máxima predicha fue significativamente más alta en los grupos 1 y 2, a la semana 4 y 1213.
Un total de 75 pacientes (35 hombres y 40 mujeres) fueron incluidos en el estudio. El tratamiento fue una inyección intraarticular semanal de 20 mg/2 mL por 5 semanas consecutivas y este esquema terapéutico fue repetido cada 6 meses por un periodo de 25 meses. Todos los 75 pacientes completaron el estudio.
El dolor espontáneo disminuyó después del primer curso de tratamiento y continuó disminuyendo al final del estudio cuando mostró una mejoría del 55% comparado con los valores basales. La flexión y extensión articular mostró una mejoría estadísticamente significativa 
(P<0,05) al final del estudio. Una sustancial mejoría fue también observada para la rigidez matinal y la circunferencia suprapatelar. La eficacia en general fue juzgada como muy buena en 48% de los pacientes, buena en 40% y pobre en 12%. 
El objetivo del estudio fue evaluar la administración intraarticular de SUPLASYN® en la artrosis de rodilla en lo que se refiere a la práctica diaria y los resultados clínicos y funcionales. Se realizó un estudio retrospectivo durante un periodo de 4,5 años en 493 pacientes con gonartrosis unilateral a los que se administró 3 inyecciones de SUPLASYN® 1 cada semana por 3 semanas. Ningún paciente había recibido previamente AH. 427 pacientes recibieron un segundo ciclo durante la fase de seguimiento. El periodo medio transcurrido entre el 1 y 2 ciclo fue de 26 ± 9 semanas. Todas las puntuaciones en la escala visual análoga habían mejorado significativamente respecto al momento inicial (P< 0,01). Después del primer tratamiento; la mejoría media del dolor a la deambulación en la escala visual análoga fue de: V1(23%), V2 (21%), V3(30%), V4(77%), V5(32%) y la mejoría media del dolor en reposo fue en la escala visual análoga de: V1 (12%), V2 (22%), V3(39%), V4(71%), V5(36%). Después del segundo ciclo de tratamiento, la mejoría media del dolor a la deambulación en la escala visual análoga fue: V1(16%), V2 (26%), V3(43%), V4(89%), V5(32%) y la mejoría media del dolor en reposo fue en la escala visual análoga de: V1 (27%), V2 (24%), V3(38%), V4(81%), V5(35%). El 1,5% de las inyecciones se asoció a eventos adversos locales, si bien se limitaron a dolor local e hinchazón en el lugar de la punción15.
La artrosis de grueso artejo (1 articulación metatarsofalángica) es una afección habitual en los golfistas de edad avanzada dando lugar a un cuadro progresivo de dolor y reducción de la movilidad. Se reclutaron en un estudio abierto 47 varones que refirieron dolor y disminución de la movilidad. Todos los pacientes mostraron una disminución significativa de la movilidad asociada a dolor en reposo y empeoramiento del dolor con la deambulación y los golpes durante la práctica del golf. Todos los pacientes presentaban un Hallux rígido de grado 1 a 3 y recibían AINEs que continuaron administrando durante el periodo del estudio. No se utilizaron otras opciones terapéuticas. El ácido hialurónico (AH) SUPLASYN® (0,5 mL, 10 mg/mL) fue inyectado por un médico a intervalos semanales durante 8 semanas consecutivas en la primera articulación metatarsofalángica en flexión, mediante una aguja de 25 G, se evaluaron los pacientes al momento inicial, a las 9 y 16 semanas de la primera infiltración así como en el momento de acudir para un segundo ciclo de inyecciones.
Al cabo de 9 semanas se observó una mejoría significativa (P<0,01) del dolor en reposo, dolor al caminar en puntillas, amplitud de movimientos y la satisfacción global del paciente. Esta mejoría persistió al cabo de 16 semanas, sin ser diferente respecto a las mediciones de la semana 9. En el momento de acudir para un segundo ciclo de inyecciones, únicamente la movilidad y la satisfacción global del paciente mostraron una mejoría significativa en comparación con el momento inicial 
(P<0,05), mientras que el dolor en reposo y el dolor al caminar de puntillas había vuelto a los niveles iniciales. Los efectos adversos fueron menores de 0,01% e incluyeron solo dolor local16.
La rizartrosis es una enfermedad muy frecuente que afecta un 29,5% de la población general. La rizartrosis produce dolor y cambios funcionales y estéticos asociados a un costo socioeconómico importante. 79 pacientes fueron asignados aleatoriamente a un tratamiento con AH o dexametasona en un estudio prospectivo comparativo. El grupo tratado con dexametasona recibió una infiltración (4 mg/1 mL) y el grupo tratado con AH SUPLASYN® recibió 4 infiltraciones (5 mg/0,5 mL) por semana. Al cabo de un mes, se observó una mejoría significativa de la puntuación de la escala visual análoga (P<0,0001) en comparación con el momento inicial en los dos grupos de tratamiento, pero la diferencia entre los dos grupos no fue estadísticamente significativa.
La evaluación final a los seis meses mostró una mejoría prolongada en el grupo tratado con SUPLASYN®.
La diferencia entre los dos grupos fue estadísticamente significativa (P = 0,0001).
En cuanto a la tolerabilidad no se encontraron eventos adversos graves en ninguno de los dos grupos, observándose únicamente tres reacciones locales leves 
(1 paciente de SUPLASYN®/2 pacientes tratados con dexametasona)17.